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第五日(12-07)-- 第一部分


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本研讨会主要通过计算建模、模拟等方法研究部分癫痫的发作机制,并作为辅助临床治疗或手术决策的重要工具。Viji Santhakumar教授与Andrea Bernasconi教授共同主持此次研讨会。

Steven Petrou教授讲述了动态动作电位钳(DAPC)在由钠通道变异引起的癫痫性脑病研究中的作用。Steven Petrou以常见的SCN1A与SCN2A为例,指出与传统的电压钳(VC)相比,DAPC能够更准确预测离子通道突变对神经元兴奋性的影响,因为DAPC能够不基于通道的电压依赖性与动力学性质直接判断突变对动作电位产生的影响。同样,DAPC能够预测药物对神经元固有兴奋性的影响。因此DAPC在该类疾病的功能研究与药物研发中存在优势。

Sridevi Sarma教授介绍了基于发作间期脑电的脑网络动力系统在癫痫诊断与致痫灶(EZ)定位中的应用。Sridevi Sarma提出一种假设,当癫痫发作时,EZ内的神经元对周围的正常神经元产生作用,称为“起源节点”,而发作间期EZ内异常神经元的活动被周围正常神经元所抑制,称为“沉默节点”。基于这一假设,她提出一种称为“起源-沉默指数”(source-sink index, SSI)的指标,该指标数值越高则代表这一区域为“沉默节点”的可能性越高,并开发了基于发作间期脑电计算SSI的算法。依据假设,Sridevi Sarma认为发作间期脑电中EZ内的SSI应显著高于EZ外,而发作期EZ内SSI应显著低于EZ外,因此这一指数可用于EZ的定位。结果表明,使用SSI能够基于发作间期脑电较准确定位EZ继而预测手术预后(图1),且其性能优于临床常用的发作间期高频振荡(HFO)指标(图2)。此外,Sridevi Sarma提出,由于发作间期EZ具有较高的SSI而正常脑组织具有较低的SSI,因此对于一部分通过临床症状与脑电图难以诊断是否患有癫痫的患者,SSI可以作为一种良好的鉴别诊断指标(结果尚未正式发表)。

图1 发作间期SSI预测Epileptogenic Zone及手术预后

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图2 发作间期SSI与HFO的性能对比

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Viktor Jirsa教授的主题为:借助癫痫患者MRI、脑电等多种数据,使用In-silico开发算法,构建个体化模拟大脑模型(VEP),用于定位EZ从而指导癫痫治疗。回顾性研究表明,在部分行切除性手术的患者中,当手术决策与VEP一致时,患者能够获得更高的术后无发作率(图3)。目前这一算法的前瞻性研究正在进行,有望在两年内得到初步结果。

图3 VEP与手术预后

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最后Kareem A. Zaghloul教授以基于颅内脑电的癫痫发作起源定位为例,讲述了算法在癫痫外科中的应用。Zaghloul教授团队基于发作期相邻电极脑电的时间差定位发作起始区(SOZ)的算法,并使用部分患者的数据进行了验证。他们发现,癫痫发作时SOZ会随着时间的推移而移动,而不是像传统意义上认为的那样--SOZ是一个固定的区域,且这一演变过程具有刻板性(图4)。因此他们认为,在制定手术计划时,将整个发作期中,对演变时涉及到的全部SOZ予以切除能够得到更高的术后癫痫无发作率。在已行手术的患者中进行验证,结果表明手术切除演变范围内全部SOZ的患者,预后明显优于未切除全部SOZ的患者(图5)。另外,手术预后良好的患者的SOZ在发作期早期的演变中仍较为局限,而术后仍有发作的患者发作期早期SOZ分布更加广泛,因此,这一算法同样可以用来预测患者的手术预后,从而指导患者的治疗方案。

图4 发作期SOZ的演变趋势

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图5 不同预后患者的对比

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本文报道:北京天坛医院

撰稿:李字林

审核:杨博文

 

参考文献

1. Proix T et al. Individual brain structure and modelling predict seizure propagation. Brain. 2017 Mar 1;140(3):641-654.

2. Proix T et al. Predicting the spatiotemporal diversity of seizure propagation and termination in human focal epilepsy. Nat Commun. 2018 Mar 14;9(1):1088. 

3. Diamond JM et al. Travelling waves reveal a dynamic seizure source in human focal epilepsy. Brain. 2021 Jul 28;144(6):1751-1763.


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特发性(非脑病)全面性癫痫通常对药物治疗有反应。然而,一旦标准药物治疗失败,这些病例的治疗会非常困难,治疗选择有限。

Dean Naritoku首先介绍了难治性特发性全面性癫痫(IGE)的定义。ILAE 2017年痫性发作的新分类,将从此前的“二分法”改成了现在的“三分法”,分为局灶、全面和未知起源三大类,同时强调划分知觉的保留与否,鉴别运动性和非运动性发作。对于全面起源的痫性发作,运动性发作包括强直-阵挛、阵挛、肌阵挛、肌阵挛-强直-阵挛、肌阵挛-失张力和癫痫痉挛。非运动性的发作包括典型失神、非典型失神、肌阵挛和眼睑肌阵挛。

图1 ILAE 2017分类

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Britta Wandschneider主要介绍了决定全面性癫痫难治性的因素。ILAE 2010年将药物难治性癫痫定义为“经过两种可耐受且应用得当的抗癫痫药物治疗(无论是作为单一疗法还是联合疗法),无法实现癫痫控制” 。IGE的患者约有16%-36%为药物难治性。既往研究中难治性的决定因素包括发作类型、起病年龄、热性惊厥、抗癫痫药物选择、脑电图发现和家族史等。同时,抑郁症、焦虑也会增加药物疗效不佳的风险。同时,共患病和癫痫的发生可能共享解剖和功能网络,具有双向的负面影响。

图2 JME患者功能网络

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Dave Clarke介绍了药物难治性基因性全面性癫痫(GGE)的药物治疗。虽然可能没有1级证据,但通过临床经验、专家共识和专业组织制定的指导方针,可优化和改进难治性基因性全面性癫痫的治疗方案。如果GGE患者未完全控制,应重新评估,以确定诊断准确性和管理是否得当。随着新药物和非医疗管理模式的出现,最合适的治疗模式可能会发生变化。

Barbara Jobst主要介绍了难治性IGE的手术选择。对于难治性IGE,主要有以下4种手术选择,迷走神经电刺激(VNS)、胼胝体切开(前部还是全长?开颅开始激光间质热疗?)、脑深部电刺激(DBS)和反应性神经电刺激(RNS)。对于难治性全面性癫痫,可以首先考虑VNS或胼胝体切开,效果比较明显。对于发育与癫痫性脑病的患者,胼胝体切开和大脑半球切除术可以很大机会的无癫痫发作,但是手术风险较大。DNS和RNS对于全面性癫痫同样有效。最常用的靶点是中央中核,但是其他的靶点的有效性也在报道中得到验证。

图3 中央中核RNS治疗全面性癫痫

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本文报道:北京天坛医院

撰稿:郭志浩

审核:杨博文

参考文献

1. Fisher RS et al. Instruction manual for the ILAE 2017 operational classification of seizure types. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):531-542.

2. Wandschneider B et al. Developmental MRI markers cosegregate juvenile patients with myoclonic epilepsy and their healthy siblings. Neurology. 2019 Sep 24;93(13):e1272-e1280.

3. Welch WP et al. Case Report: Responsive Neurostimulation of the Centromedian Thalamic Nucleus for the Detection and Treatment of Seizures in Pediatric Primary Generalized Epilepsy. Front Neurol. 2021 Apr 28;12:656585.


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尽管在过去二十年中,基础科学的许多领域都取得了重大进展,但研究人员、临床医生和倡导者的共识是,基础研究结果转化为临床成果的速度很慢。为了加快转化的速度,还需要更多的改进。本次研讨会提供了几例成果,可以作为未来转化工作的模型,加快基础研究与临床转化的发展。有4位讲者进行了分享。

Chris Austin介绍了癫痫的转化研究。他首先提到了少见疾病的范围,包括癫痫,它们都是公共健康的问题。癫痫有许多不同病因,可以引起具有不同特征的相似表型,这使得癫痫可以作为研究多种疾病的理想对象。就像新冠病毒疫苗,基于疾病的共性和紧迫性,在非常短的时间内,全球同行共同努力,相应研究获得了迅速进展。因此,对于癫痫,需要不同专业的科学家、医生和患者共同努力,推动癫痫研究进展,从而得到“1+1=3”的效果。

Steve Roberds介绍了多方合作治疗结节性硬化(TSC)的新疗法。TSC是由于TSC1或TSC2突变导致的细胞异常生长和代谢,从而导致一系列的疾病。TSC患者中约85%可有癫痫发作。难治性发作和发作起始早,是认知受损的风险因素。Steve Roberds介绍:自1984年起,科学家们经过数十年的努力,才实现了从假设产生,到药物测试、临床试验、真实世界疗效的一步步突破。有关的宣讲组织,可以通过召集和推动所有利益相关者群体的代表,进行数据驱动的讨论,开发新疗法。应关注患者的问题以及学术界、产业界需求,形成患者为中心的多方利益相关者协作,以促进新疗法的开发。

Greg Worrell主要介绍了RC+S设备:脑电刺激作为一种姑息治疗手段,优化速度很缓慢,对于寻找生物学标记物、实现自动反馈性地控制发作,还有很大发展空间。癫痫手术疗效的衡量手段,包括癫痫日记、生活质量评分等,这些记录可能并不准确。癫痫发作日记的质量有待提高,这对癫痫患者的管理尤其重要。大脑协同处理器设备可以帮助患者进行自我关系,在药物使用,记忆、情绪和睡眠记录方面进行记录,并评估发作情况。最后Greg Worrell教授强调了RC+S设备的重要作用在于记录准确的发作日记,从而指导患者的进一步治疗。同时可以数字化地记录患者的发作和行为学(包括睡眠、情绪和记忆等)。

图1 癫痫发作探查

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图2 ANT-DBS 发作感知和电刺激

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Elizabeth Donner带来了“证据转化旨于实践变革:癫痫ECHO项目”的报告。ECHO(社区医疗保健结果扩展)是一个远程管理项目。它以交互式远程会议的形式将初级保健提供者和癫痫专家联系起来,以扩大初级保健提供者对其患者进行癫痫培训和专门护理的机会。ECHO项目提供了将证据转化为临床实践的独特机制。ECHO项目被参与者广泛接受,其在提升初级保健医生的癫痫知识素养,在提供社区癫痫治疗的自信方面的有效性得到初步验证。

最后学者们通过问答的方式,对癫痫的转化研究现状和展望进行了探讨。

 

本文报道:北京天坛医院

撰稿:郭志浩

审核:杨博文

 

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在过去的三十年间,切除性手术成为药物难治性癫痫的标准治疗选择。然而,在许多情况下,如果不通过颅内电生理学确定潜在的切除范围,手术难以取得成功。一位经验丰富的癫痫专家展示了该中心处理对本病例的处理及反思。

第一例患者为34岁男性,13岁起病,无癫痫相关危险因素。第一次发作是在13岁时,睡眠期间出现全身性强直阵挛性癫痫发作(GTCS)。起初抗癫痫药物控制良好,约3、4年后,癫痫发作严重,每个月GTCS 1-2次。目前口服维派特200mg每天两次,开浦兰2000mg每天两次。既往也尝试过多种抗癫痫药物,但效果均欠佳。患者首先出现右侧视野模糊,右眼抽动,随后出现右侧面部抽动,失语,继发全身化。间期脑电图出现间断慢波,发作期脑电考虑左侧后头部起始。MRI未见明显异常。PET示左侧顶枕区低代谢。考虑左侧顶叶、左侧枕叶、左侧后颞和颞底可能。SEEG埋藏时,依据上述证据及假设执行。间期SEEG在左侧舌回可见阵发性低电压快活动。发作起始同样也是左侧舌回。Mapping在左侧舌回0.5mA、50Hz电刺激诱发出发作。手术切除后患者右上象限偏盲,术后无发作。

第二例患者为21岁男性,14岁起病,自闭症。发作类型为局灶知觉性发作。先兆为右脚麻木感,上升到脚踝,随后出现右脚僵直,右脚或右腿的疼痛或电击感。每次持续15-30秒。每日均有发作。MRI示左侧中央沟内侧可疑灰白质模糊。PET见双侧中央区低代谢。SPET提示左侧顶叶。MEG未见明显棘波。使用硬膜下电极埋藏,侧别为左侧,包括半球间和外侧新皮层。根据术后脑电监测与Mapping,规划手术计划,切除SMA。术后病理未见明显异常。术后出现SMA综合征,缄默2-3天,同时伴有右下肢力弱,2个月后恢复正常。患者术后无癫痫发作。

Eyiyemisi Damisah教授和Jorge Gonzalez-Martinez教授带来了深入浅出的病例分析和电极埋藏设计方案,参加会议的学者们也进行了积极的讨论。

本文报道:北京天坛医院

撰稿:郭志浩

审核:杨博文


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本次会议中,5位讲者共带来6个病例(仅5例详解)。报告的形式以讨论为主,通常在症状学播放结束后,讲者通常会停留一段时间,交给听众自由讨论,随后再带来其他结果和术前评估内容。以下为各病例基本特点和观众观点。

Chong Wong教授--Case 1

患者男,22岁,17岁起病,该患者症状学表现为:右侧面部麻木,继而左侧面部抽搐,意识丧失,不能说话。脑电图:发作间期与发作期均未见明显痫性放电。MRI:左侧中央区异常信号。PET-CT:左侧中央区异常低代谢。经过术前评估,最终决定对该患者行病灶切除术,切除范围包含左侧区异常信号。该患者术后至今无癫痫发作,病理结果为于FCD IIB。进行讨论时,有观点认为:发作期语言的障碍可能由口部运动支配区功能受损造成,而根据解剖位置来看,不应该是语言区受累的结果。

Guadalupe Fernandez-Baca Vaca 教授--Case 2

患者男,25岁,4岁起病,发作症状:先兆窒息感,自诉舌头缠绕在一起,背部紧缩感,恐惧感,左侧面部抽搐,头向左侧偏斜(version),继而转为全面性发作。脑电图:发作间期呈弥漫性慢波,无明显侧向性;发作期侧别不明确,心电图提示心搏明显减缓,阵挛造成的肌电伪差在左侧导联更明显,提示右侧半球起始可能性大。MRI:右侧中央沟下端与侧裂末端交界可见异常信号。未行PET-CT检查。术前评估:症状学中,面部抽搐固定在左侧,双侧不对称的类似击剑动作(右上肢屈曲,头左偏)提示右侧半球起源,左侧Todd麻痹;影像学证据明确,脑电发作期提示右侧起始。综上,决定行右侧病灶切除术。术后病理证实为FCD IIB,至今无发作,目前已停药。讨论环节,Aileen教授提出,窒息感的症状表达区位于岛叶,提示放电可能传导至此;发作后期,患者除阵挛外,身体呈翻滚、摇晃的动作,提示motor area可能受累。

Hajo M. Hamer教授--Case 3

患者女,20岁,5岁起病,症状学:欲从床上起身,腹胀感,意识丧失,过度运动,发声,grimace,每夜均有多次发作。脑电图:(视频部分节段无法看到,该病例脑电未见)。MRI示右侧眶额回Transmantle征,延伸至前扣带回;未行PET-CT检查;电刺激前扣带回背侧可以引起类似症状。术前评估:可能的病灶包括右侧眶额回、扣带回、颞极等。最终,这例患者行SEEG检查,覆盖由OFC及ACC等,结果提示放电呈两种不同的模式,一种较为局限,另一种范围广泛,SEEG诊断价值有限。最终切除右侧眶额回,病理为FCD IIB,术后至今无发作。评论意见:腹部感觉先兆提示病灶可能位于边缘系统,integrated的复杂运动提示额叶起源可能。对于是否行SEEG检查,支持行SEEG检查与支持直接行切除手术的比例为6:4(双方各持己见),另外有人建议行LITT,同时活检以明确病变性质。SEEG的计划方面,有人提出颞极是应该覆盖的。在总结时,仍有学者认为,进行过多的检查,信息冗余,反而不利于决策制定,而讲者认为即使再来一次,还会选择SEEG。

Philippe Kahane教授--Case 4

患者男,54岁,22岁起病,发症症状:肢体刻板性协调动作,发笑,偶有继发GTCS,先兆为右侧肢体难受感,无痛感,由下至上蔓延(marching)。这一阶段,观众对于症状学进行了一番讨论。有人提出,该病例是否属于下丘脑错构瘤的gelastic表现;有人提出可能为SMA向ACC传导的可能性;另外,ACC可能与觉醒有关(arousal)。定侧方面,患者右手少动,左手存在过度运动成分(hyperkinetic character),因此怀疑左侧起始。岛叶也可以引起与ACC类似的先兆。随后,Kahane教授本人总结症状学表现,他说道。该患者存在march,可能与S1受累有关,而不是S2,笑出现较晚,因此在确定起源时不作为主要依据。脑电图提示:间期为左侧额、中央、顶区广泛尖波,发作期间伪迹较多,但可见左侧慢波,有定侧意义。磁共振未见明确病灶。PET-CT可见左侧顶区低代谢。经过术前评估,决定行SEEG埋藏,几乎覆盖整个扣带回,对顶叶覆盖比较全面。结果提示低代谢附近不远处,呈持续性spiking发放,发作起始后迅速传播至PCC及后岛叶。手术切除低代谢处病灶后,病理显示为FCD IIB,术后至今无癫痫发作。

Charles Akos. Szabo教授--Case 5

患者男,26岁,14岁起病,发作症状表现为:意识保留,呼吸困难,肢体不对称运动,右手肌张力障碍。对于症状学的讨论如下:有学者提出由SMA起始,传导至pre-SMA;但反对意见认为SMA难以右手肌张力障碍,且呼吸困难的症状也与SMA不符。接着介绍了其他检查结果:包括MRI无阳性发现,PET-CT提示左顶低代谢,SPECT同样提示左顶对应部位异常。脑电图:发作间期示左侧中央、顶区放电,发作期起始不明确。术前评估认为,该患者SMA起始可能性大,但病灶的位置存在多种可能:包括SMA,pre-SMA,顶叶。因此,在以上部位以及顶叶外侧部进行了SEEG电极植入,结果显示SMA起源可能性大。切除SMA后,发作形式变为味觉异常。但考虑到术前SEEG未覆盖岛叶,观众对于症状学进行了一番讨论:Aileen提出,右上肢近端运动症提示病灶可能位于顶叶,而症状学提示病灶很可能在额叶以外,因此建议重新行SEEG检查。对该病例的讨论截至于此。

最终,主持人总结如下:先兆对于定位致痫区具有十分重要的价值;症状学特征有助于提高定位SOZ的特异性;可以根据症状学特征判断癫痫放电的传导,从而验证我们的假设。

本文报道:北京天坛医院

撰稿:杨博文

审稿:杨博文

 

 

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感谢一脉阳光医学影像对本次会议报道大力支持。

 


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