中国癫痫基因1.0项目再发现新的癫痫致病基因-AFF2
深圳市儿童医院癫痫研究团队邹东方博士在参加“癫痫全外显子测序结果分析进修班”期间发现了新的癫痫致病基因-AFF2，该研究在广州医科大学附属第二医院廖卫平教授团队的指导协助下完成。我们通过对372例部分性癫痫的患者进行三人组全外显子测序分析，在5个家系中发现了AFF2基因突变。在这5个家系中，AFF2基因突变的携带者表现为部分性癫痫伴幼儿期起病的热性惊厥。目前热性惊厥的遗传病因学尚不明确，本研究揭示了AFF2基因突变是导致热性惊厥及相关癫痫的新致病基因。进一步分析发现该基因与部分性癫痫相关的突变都是错义突变，其中与癫痫相关的错义突变位于AFF2编码蛋白质的N端到核定位信号1（NLS1）的区域，而与孤独症谱系障碍相关的错义突变位于蛋白质NLS1到C端的区域，这对解释疾病的机理有重要意义。本研究中患者均表现出对抗癫痫药物有较好的反应，预后良好。这些发现对癫痫患者的临床诊断和治疗有指导意义。该研究成果《AFF2 is associated with X-linked partial (focal) epilepsy with antecedent febrile seizures》已在《Frontiers in Molecular Neuroscience》（IF 5.639）上正式发表。
AFF2是一种转录因子和RNA结合蛋白，在大脑中大量表达，对大脑发育十分重要。既往研究中，该基因为X连锁智力发育障碍109型的致病基因，偶有癫痫发作的报道，但该基因与癫痫的相关性尚不明确。本研究团队首次在部分性癫痫的患者中发现了AFF2突变（均为来自母亲的错义突变），符合X-连锁的遗传模式。以廖卫平教授提出的“基因的量依赖学说”为基础，应用创新性致病基因评估方法明确了AFF2是部分性癫痫的致病基因。该评估方法通过三人组（先证者、父亲和母亲）全外显子测序技术，分析患者与父母基因的差别，应用不同的分析模式进行致病基因筛查。对于发现的新的候选基因，再进一步从临床证据和基础研究来证实基因的致病性。新的癫痫致病基因AFF2的发现，开拓了对部分性癫痫伴热性惊厥的病因学新认识，并为癫痫的临床精准治疗提供了新思路。
论文题目：Zou D, Qin B, Wang J, Shi Y, Zhou P, Yi Y, Liao J and Lu X (2022) AFF2 Is Associated With X-Linked Partial (Focal) Epilepsy With Antecedent Febrile Seizures. Front. Mol. Neurosci. 15:795840. doi: 10.3389/fnmol.2022.795840
深圳市儿童医院癫痫研究团队在国际权威期刊《Brain》上发表研究成果
2021年12月31日，深圳市儿童医院癫痫研究团队与华大基因团队合作在国际权威期刊《Brain》正式发表题为《Genome sequencing of 320 Chinese children with epilepsy: a clinical and molecular study》（IF 13.501）的研究论著。深圳市儿童医院邹东方博士为第一作者。
该研究对320例癫痫患儿进行全基因组测序，建立完整的家系和临床资料，并进行随访，分析患儿的临床表型、治疗、预后和基因型。结果显示320例儿童中有117例(36.6%)发现了致病性/可能致病性变异，其中93例(29.1%)为单核苷酸变异，22例(6.9%)为拷贝数变异，2例同时具有单核苷酸变异和拷贝数变异。单核苷酸变异最常见的是SCN1A变异(10/95, 10.5%)，与Dravet综合征相关；其次是PRRT2变异(8/95, 8.4%)，与良性家族性婴儿癫痫相关；TSC2变异(7/95, 7.4%)，与结节性硬化症相关。拷贝数变异有3个长度小于25Kb。最常见的拷贝数变异为17p13.3缺失(5/24,20.8%)、16p11.2缺失(4/24,16.7%）和7q11.23重复(2/24,8.3%)，与癫痫、发育迟缓和先天发育畸形有关。在出生后1个月发作的癫痫患儿诊断阳性率达75.0%，而在起病年龄较晚的患儿中诊断阳性率逐渐下降。42名患儿(13.1%)通过基因组测序发现其潜在的遗传病因是可进行精准治疗的。其中3例患儿接受了相应的靶向治疗，预后良好。本研究提示全基因组测序对儿童癫痫的遗传病因学具有较高的诊断价值，有望成为儿童癫痫遗传学病因诊断的首选方法。全基因组测序不仅可以为患儿提供个体化治疗的建议，也可以为患儿父母再生二胎提供遗传咨询。
该研究是深圳市儿童医院癫痫研究团队与华大基因密切合作所取得的积极成果，并得到广州医科大学附属第二医院廖卫平教授的协助指导。
论文题目：Zou D, Wang L, Liao J, et al. Genome sequencing of 320 Chinese children with epilepsy: a clinical and molecular study. Brain. 2021;144(12):3623-3634.
